名人推薦：曾耀寰（科學月刊社理事長、中研院物理所副技師）

累積2001年2021年的諾貝爾經濟科學獎，年份加倍、超值的內容，宴饗大眾，值得購買珍藏。

導讀：羅時成（長庚大學生物醫學系教授）

2022年預測得生理／醫學獎呼聲最高的兩位科學家是卡塔琳（Katalin Kariko）與魏斯曼（Drew Weissman），他們發明mRNA當作預防新冠病毒感染的疫苗，在2020年疫情嚴重期間讓上億的人免於感染或死亡。以mRNA當作藥物是個非常突破性新發明，mRNA不只可以應用在流行性的病毒感染預防上，也可以應用在癌症的治療，我猜測他們未來一定可以獲得諾貝爾獎...

2003｜諾貝爾生醫獎　核磁造影之今昔

核磁共振頻譜儀的更進一步發展，在1970年代發生了劃時代的影響。1969年，勞特柏教授初任美國紐約大學石溪分校化學系助理教授，當時因年輕、資歷淺且研究經費有限，無法自己擁有一部核磁共振頻譜儀，後來幸得系上資深教授贈予一部較老舊的頻譜儀以供研究。勞特柏教授的研究，卻常受頻譜儀的外加磁場均勻度不高所困擾。此外加磁場的均勻度非常重要，也是決定頻譜解析度與研究頻譜波峰間細微變化的重要依據。勞特柏教授為解決此一困擾許久的問題，決定自行設計一反梯度磁場，來抵銷頻譜儀內的磁場不均勻。在這過程中，他發現若在頻譜儀中再加入一梯度磁場，便可以觀察三度空間的原子於分子內的排列情形，換句話說，就是能利用磁場梯度的差異，觀察從分子內原子吸收與釋放電磁波頻率的些微差異，進而瞭解原子於分子內的位置與其周遭環境，更能明白彼此原子鍵結間排列差異的情形。最重要的是，此方法也同時能將該原子於分子或組織內的電磁波頻率以位置加註的方式表示出來。

他認為此一發現非同小可，因為這是第一次有能力將分子或組織內原子位置的排列情形以影像重建的方式呈現出來，稱為共軛攝影法，並將此發現投稿至舉世聞名的英國《自然》期刊。有趣的是，當時也許人微言輕，此發現並不受青睞而慘遭退稿，理由竟是該發現不具科學價值。當然，兩年後（1973年）此一重大發現終於獲得該期刊接受刊載。

從磁振造影引入觀念開始，到1980年代已實際進入臨床醫學應用，短短三十年間，它已成為臨床醫學上不可或缺的診斷工具。而它的進步更是神速，應用的範圍也越來越廣，舉凡臨床所需的腦病變檢查、器官病變檢查、心臟血管攝影、乳房攝影、脊椎與骨骼造影、腫瘤偵測等解剖造影，MRI 均已成為重要工具。直至2002年，全世界約有22000部MRI造影儀正使用著，而每年約有6000萬人次接受檢查。近年來，它更發展出高磁場強度的功能性造影方式，如擴散、微血循環等應用。它的觀念至今仍不斷進步與更新，理論基礎也越趨複雜，軟硬體設備也越加進步，運用的領域也越加廣泛。

2005｜諾貝爾生醫獎　消化醫學的新紀元 幽門螺旋桿菌的發現

自從馬歇爾等人成功培養幽門螺旋桿菌後，許多人也在胃炎病人的胃黏膜發現此菌，不禁令人懷疑，胃炎到底和這隻細菌有什麼樣的關聯？還是它們只是恰巧落在已發炎的胃黏膜上，彼此沒有因果關係？為了證明幽門螺旋桿菌可能造成胃炎的想法，1984年7月馬歇爾決定親身試􀊮菌􀊯，進行第一次的幽門螺旋桿菌人體試驗。首先，他讓同事以胃鏡檢查他的胃，發現胃內部一切安好，馬歇爾胃部及十二指腸區域的切片檢查，也沒有培養出任何細菌。此時，另有一位消化不良的病人接受胃鏡檢查，在胃切片當中則培養出幽門螺旋桿菌。馬歇爾等人將這些細菌培養三天，讓菌數增加到十億隻時，馬歇爾將這些細菌吞下肚子。

吃下細菌的第一天，他只覺得有些腹脹，其他一切安好。過了一星期，馬歇爾在晚餐後覺得有些腹脹，隔天早上吐了一些黏液，而且覺得有點頭痛及不適。於是在吞食細菌的第十天，他再接受一次胃鏡檢查，同事們發現他的胃內有明顯的發炎現象，切片中看到胃組織有許多發炎細胞，同時從這些切片能培養出同樣的幽門螺旋桿菌。他每天早上起床後仍然覺得有飢餓感；第十四天再做一次胃鏡檢查，發炎現象稍有改善，於是他開始服用一些藥（抗菌劑Tinidazole）。一天後他的症狀就有明顯改善，之後的胃鏡檢查再也找不到這隻細菌。這是第一件以人體試驗來證明幽門螺旋桿菌能在正常人體胃黏膜上居留，且導致胃黏膜的發炎現象，也證明了這隻細菌確實可以導致慢性胃炎。

在此之後，另一位科學家摩爾斯（Morris）也作了一個人體試驗，除了證實馬歇爾的理論，也想藉此瞭解胃酸高低對於胃炎的影響。志願者服下幽門螺旋桿菌後，症狀比馬歇爾嚴重得多，服下的第二天就感到腹部絞痛，而且痛得睡不著覺，只好起來走來走去，同時也嘔吐了兩次；症狀嚴重得令醫生擔心他的腸子發生阻塞現象，幸好腹部X光的檢查並無異樣。胃鏡檢查也同樣發現胃炎及培養出這隻細菌。第二十五天，醫生開始給他服用抗生素Doxycycline，但在第六十天，仍在胃內發現幽門螺旋桿菌，於是改服其他藥物，如Bismuth Subsalicylate及Norfloxacin，但以後的胃切片仍可培養出細菌，而且胃炎持續存在。此項實驗一直持續964天，胃內仍有細菌且仍有慢性活動性胃炎，表示這隻細菌不但會造成胃炎，而且可能導致一場漫長無際的慢性胃炎。

幽門螺旋桿菌的發現，改變幾百年來醫界的幾種迷思—在胃酸pH值這麼低的環境，胃中應該沒有細菌。胃潰瘍的主要原因是胃酸過高或壓力太大所致。歷經二十多年的驗證，幽門螺旋桿菌確實與胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃淋巴瘤、胃癌都有確切的關係。更重要的是，根除幽門螺旋桿菌可以治療潰瘍疾病，使病患得以痊癒，可說是找到潰瘍疾病的源頭。這些傑出的成就，使得親身試菌的馬歇爾醫師，以及堅信真理的沃倫醫師贏得諾貝爾獎桂冠，可謂實至名歸。筆者於1994年在美國休士頓參與幽門螺旋桿菌研討會時，巧遇馬歇爾醫師，當時他已移居美國，擔任維吉尼亞大學教授，醫界對他的發現已予以肯定且早有得諾貝爾獎的呼聲。2003年筆者參加幽門螺旋桿菌發現二十週年的會議，就在西澳的伯斯（Parth）舉行，再次與馬歇爾醫師相逢。此時他已回到西澳的故鄉任職，並且擴大他的研究規模，從事幽門螺旋桿菌更深入的研究，再隔二年果真得到諾貝爾醫學獎。這也是給我們許多年輕傑出的科學家一個莫大鼓勵，畢竟只等了二十多年就得到這項殊榮，對於許多滄海遺珠，甚至直到白髮蒼蒼才得到諾貝爾獎的科學家、文學家而言，馬歇爾與沃倫醫師還算是幸運兒吧！

2010｜諾貝爾生醫獎　不孕患者的希望之歌──試管嬰兒的漫漫長路

神說，我們要照著我們的形像，按著我們的樣式造人，使他們管理海裡的魚、空中的鳥、地上的牲畜，和全地並地上所爬的一切昆蟲。神就照著自己的形像造人，乃是照著他的形像造男造女。􀊯（摘自《創世紀》1:26-27）

自古以來，傳宗接代以延續繼起之生命一直為人類的社會所重視，而在此同時，大約有十分之一的夫妻正為不孕症所苦，直到1978 年，一項偉大的研究替這些求子若渴的夫妻帶來曙光。2010年的諾貝爾生醫獎，頒給了英國學者羅伯特．愛德華茲（Robert Edwards）—他創立了人類􀊮試管嬰兒胚胎植入（in vitro fertilization）方法，並成功讓全球第一例試管嬰兒順利誕生。

最初的動物實驗最早在1880年，美國科學家申克（S. L. Schenk）便開始嘗試研究哺乳動物的體外受精，但技術尚未成熟。直到1930 年代，另一位美國生物學家平克斯（G. G. Pincus）著手研究兔子的卵子成熟週期，並成功地達成兔子的人工受精。當時他們認為同樣的方式應該也可以運用在人類身上，因而影響後續學者應用類似的方式製造試管嬰兒，結果卻都失敗了。直到1959年，華裔科學家張明覺（M. C. Chang）完成世界上最早的哺乳動物體外受精，並培養出第一個試管動物—兔子。

1952 年，愛德華茲結束二次大戰的軍旅生涯，接連在英國班格（Bengor）的威爾斯大學以及蘇格蘭的愛丁堡大學攻讀博士學位。他致力於研究鼠類的胚胎發育過程，嘗試進行老鼠的人工授精，進而研究鼠類胚胎的染色體變化。然而老鼠排卵時間常在半夜，所以為了等待排卵的時刻，愛德華茲必須整晚待在實驗室；要改善這樣的情況，就必須想辦法控制老鼠的排卵週期。

此時，來自美國的學者蓋茲（A. Gates）發現，注射從懷孕母馬血中萃取的促濾泡成熟激素（follicle stimulating hormone, FSH）以及人類絨毛膜性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）可以誘導老鼠排卵。這對愛德華茲而言無疑是項福音，之後愛德華茲便與當時研究老鼠生長激素的學者福勒（R. Fowler，後來成為他的夫人），成功發展出誘導老鼠排卵與胚胎植入的方法。這項發現激起愛德華茲對於生殖醫學的興趣，並讓他聯想到運用在綿羊甚至人的身上。



1958 年，愛德華茲成為倫敦英國國家醫學研究所的正規科學家，並專心致力於研究人類受孕變化。但要怎樣才能取得人類的卵子呢？愛德華茲與一位埃奇韋爾綜合醫院（Edgware General Hospital）的婦產科醫師羅斯（M. Rose）合作，在多發性卵巢症候群（polycystic ovary syndrome）病人進行部分卵巢切除手術的同時，取得一小部分病人的卵巢切片來萃取卵子，開啟愛德華茲與臨床醫師合作的第一步。然而最初兩年，他試著利用體外培養讓卵子成熟，但都失敗了。後來愛德華茲發現，人類卵子成熟時間與兔子截然不同，證實當時平克斯理論錯誤之處。

經長期觀察愛德華茲得到一個結論：人類排卵的時間點，在黃體激素（leuteinising hormone, LH）大量釋放或是注射人類絨毛膜性腺激素後三十七小時發生。在觀察以及體外培養卵子有了進一步的心得後，愛德華茲開始研究體外受精方法。那時正值張明覺第一隻試管動物成功誕生，藉其經驗，愛德華茲有了一些概念。他甚至設計一種方法來研究人類精子的活動能力：在一個內襯含有微孔內膜的小腔室裝滿精子，然後將其置入正好在排卵期的婦女子宮內，隔夜後觀察其變化；但後來發現受精失敗，甚至還因為這些小腔室造成婦女子宮內膜的發炎反應。



之後，愛德華茲到劍橋大學任教，偶然地在《刺胳針》（The Lancet）期刊上讀到一篇由派屈克．史泰普托醫師（Patrick C. Steptoe）發表的腹腔鏡（laparoscopy）研究文章。史泰普托醫師發現，藉由腹腔鏡可以執行某些卵巢輸卵管的手術並觀察人體內各器官的情形。愛德華茲認為這樣的手術應該可以運用在擷取卵巢的組織上，甚至可以在排卵前從卵巢濾泡中取出卵子，於是他很快聯絡上史泰普托並展開合作。幸運地，這些取出的卵子在經過培養後，成功與離心過的精子達成體外受精！這無疑是一項成功又令人雀躍的事情，讓愛德華茲離臨床上治療不孕症患者更進一步。

2003｜諾貝爾生醫獎　核磁造影之今昔

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序│曾耀寰
導讀 生醫獎的五大類別│羅時成
推薦文 關於諾貝爾獎二、三事│寒波

2001｜諾貝爾生醫獎 無止盡的生命探索——細胞分裂的調控
2002｜諾貝爾生醫獎 1. 翻開閻羅王的生死簿
2. 細胞凋零話從頭
3. 打開細胞分化的大門
2003｜諾貝爾生醫獎 核磁造影之今昔
2004｜諾貝爾生醫獎 嗅覺生理知多少
2005｜諾貝爾生醫獎 消化醫學的新紀元
2006｜諾貝爾生醫獎 生物體內的訊息攔截戰
2007｜諾貝爾生醫獎 基因改造敲開疾病研究之門
2008｜諾貝爾生醫獎 揭開致病原的面紗──人類乳突病毒與愛滋病毒
2009｜諾貝爾生醫獎 染色體DNA的守護者──端粒與端粒酶
2010｜諾貝爾生醫獎 不孕患者的希望之歌──試管嬰兒的漫漫長路
2011｜諾貝爾生醫獎 維繫健康的抗病機制──免疫系統活化的秘密
2012｜諾貝爾生醫獎 反轉細胞命運──誘導式多能性幹細胞技術的突破
2013｜諾貝爾生醫獎 細胞的貨運系統──抽絲剝繭囊泡運輸歷程
2014｜諾貝爾生醫獎 心之所向──埋藏在腦內的空間導航系統
2015｜諾貝爾生醫獎 1. 百萬人的福音──寄生蟲疾病新療法
2. 中國首位諾貝爾生醫獎得主屠呦呦―抗瘧藥物青蒿素的發現
2016｜諾貝爾生醫獎 大隅良典與細胞自噬
2017｜諾貝爾生醫獎 晝夜節律
2018｜諾貝爾生醫獎 癌症免疫療法
2019｜諾貝爾生醫獎 1. 從腎臟細胞發現呼吸奧秘
2. 破解細胞感測氧氣與缺氧調節之謎
2020｜諾貝爾生醫獎 C型肝炎病毒——第一個可以治癒的人類慢性病毒感染
2021｜諾貝爾生醫獎 史上最「有感」的諾貝爾獎？解開溫度與觸覺的身體感覺之謎

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